研究背景
脑胶质瘤被称为“大脑杀手”，是最常见的原发性颅内肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的27%，占恶性肿瘤的80%，是神经外科治疗中最棘手的难治性肿瘤之一。而胶质母细胞瘤又是胶质瘤中最恶性的分类。据统计，我国脑胶质母细胞瘤年发病率为（5-8）/10万。虽然发病率相对较低，但因其生长迅速，患者的生存期通常较短。又因胶质母细胞瘤具有侵袭性生长特性，生长部位解剖关系及功能的特殊性，大部分胶质瘤难以大范围的彻底切除，残留的肿瘤细胞成为日后复发的根源，因此脑胶质瘤具有高致残率、高复发率的特征，严重影响患者的生存周期及生活质量，给患者个人、家庭乃至社会造成沉重的经济和心理负担。尽管 TAMs 已成为免疫治疗干预的靶点，但在多项临床试验中，与其他癌症相比，胶质母细胞瘤对TAMs靶向治疗的结果并不令人满意。因此，寻找更精准，更有价值的免疫治疗靶点极为重要。
项目新文速递
展开剩余80%发表期刊：Cancer Cell
影响因子：50.3
伯豪生物提供：时空组学测序技术服务
中山大学附属第一医院张弩教授团队与北京大学白凡教授团队合作，2024年5月23日，在国际肿瘤权威期刊Cancer Cell（IF：50.3）上发表了题为Distinct Roles of TREM2 in Central Nervous System Cancers and Peripheral Cancers的研究论文。探究了TREM2在胶质母细胞瘤（GBM）和其他癌症中的不同作用。文中主要利用小鼠胶质母细胞瘤（GBM）模型以及人胶质瘤组织，通过单细胞和空间转录组测序技术（上海伯豪生物技术有限公司提供服务）揭示了TREM2在胶质母细胞瘤浸润的髓系细胞中的下调现象，并展示了TREM2过表达对GBM生长的抑制作用以及与PD-1疗法的协同作用。
研究解读
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1、TREM2缺失促进小鼠GBM的进展
作者建立3组小鼠模型：
1、对TREM2基因敲除小鼠及野生小鼠注射鼠同源GBM细胞系，比较GBM生长情况；
2、将TREM2基因敲除小鼠与自发遗传GBM模型小鼠杂交，比较几种小鼠GBM生长情况；
3、构建TREM2药物阻断小鼠模型。
结果皆表明，TREM2缺失会导致小鼠GBM的进展迅速。
图1. TREM2缺失促进小鼠GBM进展
2、TREM2 缺陷会导致 GBM免疫微环境出现TAM免疫抑制
作者利用单细胞测序技术来解析野生型小鼠及多种GBM模型小鼠中的细胞组成及TREM2基因的重要作用。结果表明TREM2主要在髓系细胞中表达，包括 MG 和巨噬细胞。解析两种细胞亚型结果表明，肿瘤促进因子和肿瘤抑制因子在 MG 中共存，TREM2 缺失后抗肿瘤活性降低。TREM2缺陷组的TME中巨噬细胞成熟停滞，这都说明TREM2是抵抗 GBM 进展的保护性枢纽。
3、髓系细胞中的TREM2缺陷会损害GBM中的T细胞抗肿瘤活性
作者将淋巴亚群细分，探究TREM2缺失对TME中T细胞亚群的影响。差异基因表达分析显示，TREM2 缺陷组中的T细胞表现出上调的衰竭特征和凋亡特征。细胞间通讯结果显示TREM2 缺陷导致MG亚群T细胞之间的相互作用增强。总体而言，GBM TAM 中TREM2 缺陷会导致免疫抑制状态增强，并导致CTL活性降低，从而使GBM进展加快。
图3. 髓系细胞中的TREM2缺陷会损害GBM中的T细胞抗肿瘤活性
4、单细胞和空转共同揭示GBM进展过程中髓系细胞中TREM2表达下调
对5例人类胶质瘤癌组织和4例癌旁组织进行了单细胞测序。检测到 94,577 个高质量细胞并聚类成 16 个子集。TREM2表达集中在主要的髓系亚群。在癌组织中，髓系亚群中TREM2表达水平明显下降。而后作者通过空间转录组学（ST，Visium 平台）验证了3张胶质母细胞瘤切片，结果表明TREM2表达分布与髓系细胞标记物 AIF1 (IBA1) 共定位。并且发现，肿瘤外围区域的TREM2高表达，但肿瘤区域中TREM2表达相对较低，其中肿瘤核心区域TREM2表达水平最低。
图4. 单细胞和空转共同揭示GBM进展过程中髓系细胞中TREM2表达下调
5、AAV介导TREM2过表达抑制GBM生长，并与ICB协同作用
利用腺病毒回补TREM2，结果显示当AAV介导的TREM2重新表达时，能够抑制肿瘤生长和延长存活时间。这表明维持TREM2水平对于抑制GBM进展很重要。并且回补TREM2疗法也可与免疫检查点抑制剂anti-PD-1产生协同作用。
图5. AAV介导TREM2过表达抑制GBM生长
总结
文章通过单细胞测序及空间转录组测序等一系列实验炒股交易APP，首次揭示了TREM2在胶质母细胞瘤（GBM）等中枢神经系统癌症中的免疫保护作用。强调TREM2在GBM中的重要性，指出TREM2的过表达能够抑制肿瘤生长，并与免疫检查点阻断疗法产生协同作用。这些发现可能有助于开发针对特定肿瘤微环境的癌症免疫治疗策略。
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